原标题：科研 山东省科学院：一种从羊栖菜中提取的具有新颖结构的岩藻多糖调节高脂喂养小鼠的肠道菌群（国人佳作）

　　本研究从羊栖菜（Sargassum fusiforme）中提取了具有新颖结构的岩藻多糖（SFP）。它的分子量为703 kDa，由岩藻糖和半乳糖组成，比例为73.16：26.84（mol％）。结构分析表明它主要由1,3-，1,4-，1,3,4-连接的-α-L-转运蛋白和1,3-，1,6-连接的-β-D-甘丙肽样肽组成。其中在岩藻糖单元的C-4，C-3和半乳糖单元的C-6，C-3处发生部分硫酸化。结构分支由硫酸化岩藻糖基和半乳糖岩藻糖基寡糖组成。同时研究了SFP对高脂饮食喂养小鼠肠道菌群的调节作用。高剂量SFP表现出良好的降血脂作用，尤其是在调节高密度脂蛋白胆固醇，非酯化脂肪酸水平和脂肪酶活性方面。它还明显降低了Firmicutes/Bacteroidetes的比率（P 论文ID

　　译名：一种从羊栖菜中提取的具有新颖结构的岩藻多糖调节高脂喂养小鼠的肠道菌群

　　硫酸化的多糖使用DEAE阴离子交换层析柱色谱法进行分离，先后用水和NaCl溶液作为洗脱剂（附图1a），获得了含量最丰富的多糖部分SFP。根据支链淀粉标准品的校准曲线检测，多糖SFP的分子量约为703 kDa（附图1b）。总糖，硫酸酯，蛋白质，灰分和水分含量分别为64.3％，23.6％，1.21％，28.12％和5.37％。根据结果得出，SFP具有较高的硫酸酯和较低的蛋白质含量。使用反相HPLC的单糖组成分析（附图2）表明，SFP主要由岩藻糖和半乳糖组成，比率为73.16：26.84（mol％）。由于高的硫酸酯和岩藻糖含量，SFP被确定为岩藻多糖。据Hu等人研究，SFP中的岩藻糖和半乳糖残基的构型分别为L和D型。

　　如表1所示，对SFP和SFP-Ds的比较分析为鉴定键合模式和硫酸化位置提供了重要信息。SFP中的岩藻糖残基主要以→3)-L-转运蛋白-(1→,→4)-L-转运蛋白-(1→和→3,4)-L-转运蛋白(1→)的形式存在，而半乳糖残基以→3）-D甘丙肽样肽-（1→和→3,6）-D-甘丙肽样肽-（1→的形式存在。此外，次要末端连接→2,4）-L-转运蛋白-（1→岩藻糖也存在。→3,4）-L-转运蛋白-（1→，→2,4）-L-转运蛋白-（1→和→3,6）-D-甘丙肽样肽-（1→残基的存在表示SFP的分支结构。

　　与SFP的结果相比，SFP-Ds显示→3,4）-L-转运蛋白-（1→完全消失，→2,4）-L-转运蛋白-（1→增加→ 3）-L-转运蛋白-（1→和→4）-L-转运蛋白-（1→残基，因此，硫酸盐取代发生在→3）-L-转运蛋白-（1→和C→4）-L-转运蛋白-（1→残基的3 / C-2处，主要硫酸化位点在C-3处，此外，硫酸酯也位于半乳糖残基处。所有增加的→3）-D-甘丙肽样肽-（1→,→6）-D-甘丙肽样肽-（1→和→3,6）-D-甘丙肽样肽-（1→残基表明在半乳糖残基中的（1→3）键的C-6和（1→6）键的C-3，其中C-3是主要的硫酸化位点。

　　在SFP-Ds的1H NMR光谱中（附图3a），将5.14、5.29、5.42 ppm（标记为D，E，H）处的质子信号归属给α-L-呋喃果糖，而在4.66和4.53 ppm处的高场信号（标记为B，A）被指定为β-D-吡喃半乳糖残基。将1.27 ppm的强信号分配给岩藻糖残基的H-6。在3.45和4.09 ppm之间的信号是糖残基的H2-H6。在13C NMR光谱的端基异构区域，97.10、101.37、102.06、103.62和104.97 ppm处发生了五个主要的碳共振（附图3b）。前三个信号被指定为岩藻糖残基的异头碳信号，而后两个信号是半乳糖残基。62-80 ppm处的信号归因于糖残基的C-2-C-6。此外，CH3在16.88 ppm处的共振表明岩藻糖残基的C-6。使用二维同核1H-1H COSY（附图3c），1H-1H NOESY（附图3e）和异核1H-13C HSQC（附图3d）实验对1H和13C NMR光谱中的信号进行逐一归属。归属的1H-1H COSY光谱质子自旋系统的大多数信号，以及1H-13C HSQC光谱分配了相关的碳信号。1H-1H NOESY光谱确定了SFP中糖残基的序列。

　　残基D在5.14 ppm处的H质子信号与97.10ppm处的C信号相关，而残基E在5.29 ppm处的质子信号与102.06 ppm处的C-1信号相关。因此，在C-4处的低场79.01 ppm，将残基D和E分别归属给→4）-α-L-转运蛋白-（1→和→3）-α-L-转运蛋白-（1→ 和C-3。

　　SFP的1H-13C HMBC光谱由于信号丢失而无法揭示糖残基的序列。因此，使用1H-1H NOESY光谱确定了SFP中糖残基的序列。交叉信号D（H1）/ H（H4）表示存在序列→4）-α-L-转运蛋白-（1→4,3）-α-L-转运蛋白-（1→）/ B（H6），D（H4）提示片段结构→3）-α-L-转运蛋白-（1→6）-β-D-甘丙肽样肽-（1→和→3）-α-L- 转运蛋白-（1→4）-α-L-转运蛋白-（1→序列→3）-α-L-转运蛋白（1→3）-β-D-甘丙肽样肽-（1→和→3）-α-L-转运蛋白-（1→3,4）-α-L-转运蛋白-（1→由交叉信号E（H1）/ A（H3），H（H3）证实，序列→3）α-L-转运蛋白-（1→4,3）-α-L-转运蛋白-（1→）也由交叉信号E（H1）/ H（H4）确定，此外，残基A的H-1信号与残基B 的H-6信号，残基D的H-4信号和残基E / H的H-3信号，表示序列→3）-β-D-甘丙肽样肽-（1→6）-β-D 甘丙肽样肽-（1→,→3）-β-D-甘丙肽样肽-（1→4）-α-L-转运蛋白-（1→,→3）-β-D-甘丙肽样肽-（1→3）α-L-转运蛋白-（1→和→3）-β-D-甘丙肽样肽-（1→3,4）-α-L-转运蛋白-（1→。残基B的H-1信号与H-3，残基A，E，H的信号相关。因此序列→6）-β-D-甘丙肽样肽-（1→3）-β-D-甘丙肽样肽-（1→，→6）-β-D-甘丙肽样肽-（1→3）α-L-转运蛋白-（1→和→6）-β-D-甘丙肽样肽-（1→存在3,4）-α-L-转运蛋白-（1→）。

　　3.2 SFP的NMR分析在SFP的1H NMR光谱中（图1a），检测到5.25、5.33、5.45 ppm处的质子信号和4.61 ppm处的高场信号。在1.44 ppm处的强信号被归属给岩藻糖残基的H-6，而在3.60和4.30 ppm之间的信号则是在岩藻糖残基的H2-H5。在13 C NMR谱区域（图1b），在104.36、101.01和102.01 ppm处发生了三个主要的碳共振。104.36 ppm归属给半乳糖残基的异头碳信号，而101.01和102.01 ppm归属给岩藻糖残基。70-85 ppm处的信号归属给岩藻糖残基的C-2-C-5。此外，CH3在17.46 ppm处的共振为岩藻糖残基的C-6。 残基D和E在5.25和5.33 ppm处的质子信号与101.01 ppm处的碳信号相关。由于C-4和C-3的低场偏移，D和E被归属给→4）-α-L-转运蛋白（1→和→3）-α-L-转运蛋白-（1→。H-1在5.45 ppm处的信号与在102.01 ppm处的C-1共振相关，这归因于在C-3和C-4处的低场化学位移导致的双取代岩藻糖残基→4）-α-L-转运蛋白-（1→和→3）-α-L-转运蛋白-（1→在C-3或C-4处有硫酸化残基，通过低场化学位移4.23 /确定C-3和C-4处的硫酸化位点 4.23 ppm。根据化学位移和甲基化分析，归属了4.61 ppm的H质子信号三种半乳糖残基→3）-β-D甘丙肽样肽-（1→,→6）-β-D-甘丙肽样肽（3SO4）-（1→和→3）-β-D-甘丙肽样肽（6SO4）-（1→。由于H-3和H-6的低场位移为4.23 / 4.23 ppm，所以硫酸化位点位于C-3或C-6处，能确定H质子和碳的化学位移（图1c / d），也在附表1中展示。 在1H-1H NOESY光谱中（图1e），残基D的质子信号与残基C，E的H-3信号和残基H的H-4信号相关，表明存在序列→4）-α-L-转运蛋白-（1→3）-β-D-甘丙肽样肽（6SO4）-（1→，→4）-α-L-转运蛋白-（1→3）-α-L-转运蛋白-（1→和→4）-α-L转运蛋白-（1→ 4,3）-α-L-转运蛋白-（1→。交叉信号D（H1）/ A（H3），F（H3），G（H4），H（H3）存在表示联系→4） -α-L-转运蛋白-（1→3）β-D-甘丙肽样肽-（1→，→4）-α-L-转运蛋白-（1→3）-α-L-转运蛋白（4SO4）-（1→ ，→4）-α-L-转运蛋白（1→4）-α-L-转运蛋白（3SO4）-（1→和→4）-α-L-转运蛋白-（1→3,4）-α-L -转运蛋白-（1→。此外，交叉信号E（H1）/ A（H3），F（H3），G（H4），H（H3）确定片段→3）-α-L-转运蛋白-（1→3） -β-D-甘丙肽样肽-（1→，→3）-α-L-转运蛋白-（1→3）-α-L-转运蛋白（4SO4）-（1→，→3）-α-L-转运蛋白-（1→4）-α-L转运蛋白（3SO4）-（1→和→3）-α-L-转运蛋白-（1→3,4）-α-L-转运蛋白-（1→。交叉信号F /G / H（H1）/ A（H3）表示连接→3）-α-L-转运蛋白（4SO4）（1→3）-β-D-甘丙肽样肽-（1→，→4）-α-L -转运蛋白（3SO4）-（1→3）-β-D-甘丙肽样肽-（1→和→3,4）-α-L-转运蛋白-（1→3）-β-D-甘丙肽样肽-（1→ 。交叉信号A / B / C（H1）/ F（H3），G（H4），H（H3）表示片段→3）-β-D-甘丙肽样肽-（1→3）-α-L转运蛋白（ 4SO4）-（1→，→3）-β-D-甘丙肽样肽（6SO4）-（1→3）-α-L-转运蛋白（4SO4）-（1→，→6）-β-D-甘丙肽样肽（3SO4）-（1→3）-α-L-转运蛋白（4SO4）-（1→，→3）-β-D-甘丙肽样肽-（1→4）-α-L-转运蛋白（3SO4）-（1→,→3）-β-D-甘丙肽样肽（6SO4）-（1→4）-α-L-转运蛋白（3SO4）（1→，→6）-β-D-甘丙肽样肽（3SO4）-（1→4）- α-L-转运蛋白（3SO4）-（1→，→3）-β-D-甘丙肽样肽（1→3,4）-α-L-转运蛋白-（1→，→3）-β-D-甘丙肽样肽（ 6SO4）-（1→3,4）-α-L-转运蛋白-（1→和→6）-β-D-甘丙肽样肽（3SO4）-（1→3,4）-α-L-转运蛋白-（1 →交叉信号A / C（H1）/ B（H6）表示链接→3）-β-D-甘丙肽样肽-（1→6）-β-D-甘丙肽样肽（3SO4）-（1→和→3）-β-D-甘丙肽样肽（6SO4）-（1→6）-β-D-甘丙肽样肽（3SO4）-（1→。 综上，NMR分析表明有几率存在结构碎片。然而，微弱且重叠的信号使得难以识别其精细的结构。

　　为了获得更加多的SFP结构信息，通过温和的酸水解得到了四个馏分P1-P4。根据负离子ES-MS谱图，推导P1为硫酸化的单糖，P2为硫酸化的单糖和二糖的混合物，P3为硫酸化的三糖，而P4为硫酸化的二糖和三糖的混合物（附表2）。由于在负离子模式下更容易电离，因此通过负离子ES-CID-MS/MS确定了寡糖序列。ES-CID-MS/MS主要选择单电荷[M-H]–，因为它提供了更多信息片段。

　　m/z 243的产物离子谱图提供了丰富的单硫酸化岩藻糖单糖[FucSO3]-的裂解信息。岩藻糖残基的2-O-硫酸化和4-O-硫酸化形成分别通过0,2X和0,2A片段化模式推导。HSO4-（m/z 97）的存在也强烈支持3-O-硫酸化岩藻糖残基。因此，硫酸化岩藻糖单糖是2-O，3-O和4-O硫酸化岩藻糖残基的混合物（图2a）。

　　m/z 259的产物离子光谱将其归属为单硫酸化半乳糖残基[GalSO3]-。HSO4 +（m/z 97）表明硫酸酯基位于半乳糖的C-3上。离子m/z 199归属为交叉环裂解0,2A，表明存在4-O或6-O硫酸化半乳糖。考虑到甲基化和NMR分析，更有几率存在6-O硫酸化的半乳糖。因此，它也是3-O和6-O硫酸化半乳糖残基的混合物（图2b）。

　　4.2 寡糖P2中硫酸化二糖的序列分析在P2中检测到5种寡糖片段。如前所述，将离子m/z 243分配给硫酸化岩藻糖基单元。离子m/z 389归因于硫酸化的岩藻糖二糖[Fuc2SO3]-（图2c）。在m/z 139处缺少碎片离子0,2X0，证实了还原岩藻糖在C-2位置处不存在硫酸化作用。0,2A2离子的形成机理需要C-3羟基上有一个可用的氢。（1-3）链接不足以满足此条件。因此，二糖对应于（1-4）键，硫酸酯位于非还原性岩藻糖残基上。根据其他离子m / z 285和m/z 315，将二糖推导为α-L-转运蛋白（2SO4）-（1→4）-α-L-转运蛋白-（1→和α-L-转运蛋白 （3SO4）（1→4）-α-L-转运蛋白-（1→。 [FucGalSO3]- 离子在m/z 405处的ES-CID MS/MS光谱仅包含两种离子m/z 241和m/z 97（图2d）。m/z 241的出现表明硫酸酯位于半乳糖残基上。一个典型的例子是没有离子m/z243。根据甲基化分析和硫酸化的半乳糖单糖m/z 259的结果，硫酸化酯位于半乳糖残基的C-3或C-6处。考虑到不存在交叉环裂解 0,2X0,2A ，这种二糖最可能的结构是β-D-半乳糖（3SO4）-（1→3）-α-L-转运蛋白。离子m/z 485的MS/MS光谱推导为[FucGal（SO3）2]-（图2d）。离子m/z 241和m/z 243的出现表明硫酸酯分别位于岩藻糖和半乳糖残基上。它产生了丰富的离子m/z 405，这可能源于SO3的损失。因此异构体为β-D-甘丙肽样肽（3SO4）-（1→3）-α-L-转运蛋白（4SO4）和β-D-甘丙肽样肽（3SO4）-（1→3）-α-L-转运蛋白（2SO4）有几率存在。结合甲基化分析，α-L-转运蛋白（3SO4）-（1→6）-β-D-甘丙肽样肽（3SO4）和α-L-转运蛋白（3SO4）-（1→3）-β-的异构体 D-甘丙肽样肽（6SO4）也可能。此外，也有几率存在结构β-D甘丙肽样肽（3SO4）-（1→4）-α-L-转运蛋白（3SO4）。

　　图2. 所示负离子ES-CID-MS/MS产物-离子谱及低聚糖组分P1和P2中主要片段离子的归属。

　　与以前的报道相比，SFP多糖显示出明显不同的结构。它主要包含岩藻糖和半乳糖。它的主干主要由→3）-α-L-转运蛋白-（1→，→4）-α-L-转运蛋白-（1→，→3,4）-α-L-转运蛋白-（1→，→3）-β-D-甘丙肽样肽-（1→和次要的→6）-β-D-甘丙肽样肽-（1→，在 →3）的C-4-α-L-转运蛋白-（1→，→4的C-3）-α-L转运蛋白-（1→，→6的C-3）-β-D-甘丙肽样肽-（1 →和→3）-β-D-甘丙肽样肽-（1→的C-6。其分支含有硫酸化岩藻糖基和半乳糖岩藻糖基寡糖。相比之下，文献报道的主要由岩藻糖，半乳糖，甘露糖，木糖，葡萄糖醛酸组成，具有岩藻依聚糖核心，主要包含→2）-α-D-Man（1→和→4）-β-D-葡萄糖酸（1→和一小部分→4）-β-D-Gal（1→。研究人员从Sargassum fusiforme中分离了类似的岩藻依聚糖，具有交替的重复单元，→2）-α-D-Manp- （1→和→4）-β-D-GlcpA-（1→。研究人员确认了羊栖菜中的岩藻依聚糖含有岩藻糖，半乳糖，甘露糖，糖醛酸等，主链由→3）-β-L-转运蛋白-（1→3,4）-β-L-转运蛋白-（1→3,4）-β-L-转运蛋白-（1→并与→3,4）-连接α-D-GlcAp-（1→，→4）-β-D-Xylp-（1→，→4）-α-D-甘丙肽样肽-（1→，→3,6）–α-D-Manp-（1→交替。综上，这种复杂的结构可能取决于各种各样的因素，例如生态生理生长条件，生物合成机制，收获时间和提取方法。

　　5 SFP干预对高脂饮食喂养小鼠肠道菌群的影响5.1 高脂饮食对体重的影响

　　结果表明，与正常饮食相比，高脂饮食可以明显地增加体重增加（P 表2. SFP对高脂饲料喂养小鼠体重及血脂生化指标的影响。

　　肠道菌群与血脂紧密关联，其中正常的肠道菌群在血脂调节中起着及其重要的作用。肠道菌群失调可能会引起血脂异常。在这项研究中，检测到的TG，TC，HDL-C和LDL-C的水平列于表2。与正常对照组相比，模型对照组的TG，TC和LDL-C的水平升高，尤其是TG和TC升高（P （P 与模型对照组相比，高剂量SFP表现出明显更低的脂肪酶活性（P 5.3 基于16S rRNA基因的扩增子测序分析肠道菌群的变化

　　肠道菌群是肥胖的病理生理因素。因此，肥胖的两个主要细菌区（拟杆菌和后壁杆菌）的相对丰度变化与肥胖有关。通常，这两种门都在小鼠的肠道菌群中占主导地位。使用基于16S rRNA基因的扩增子测序分析，检测了岩藻依聚糖SFP干预后肠道菌群组成的变化。如图3所示，与正常对照组相比，模型对照组的拟杆菌门的相对丰度降低了，而厚壁杆菌门和变形杆菌门的相对丰度却增加了。在高剂量组中，拟杆菌门的相对丰度明显地增加（P 五组中变形菌门的数量最为丰富—一种不稳定的微生物群落的标志物（生物代谢）和潜在的疾病诊断标准。在模型对照组中，变形菌门高于正常对照组。SFP组的变形菌门变少，尤其是高剂量SFP组。

　　表3. 高脂饲粮小鼠肠道菌群OTU数量、厚壁菌门/拟杆菌门比值、Chao 1和Shannon指数的变化。

　　本文还对肠道菌群组成在属和种水平上进行了说明（附图4）。与正常对照组相比，模型对照组的拟杆菌Bacteroides，乳杆菌Lactobacillus和Alistipes的相对丰度降低了（附图4a）。SFP处理增加了拟杆菌和菌丝体的相对丰度，但对乳酸菌的影响不大。有必要注意一下的是，在种水平上，与模型对照组相比，SFP组中加氏乳杆菌的相对丰度有所增加。结果显示，加氏乳杆菌可在人类中带来许多与健康相关的益处，包括竞争性抑制有害细菌，产生细菌素以及调节先天和适应性系统。此外，与模型对照组相比，SFP组的有益细菌（包括异养菌Alloprevotella，双歧杆菌Bifidobacterium和粪杆菌属Faecalibacterium）的相对丰度增加了。 根据表3，正常对照组的OTU值高于模型对照组（P 结论

　　从羊栖菜（Sargassum fusiforme）中提取了具有新颖结构的岩藻依聚糖SFP。单糖分析表明SFP由岩藻糖和半乳糖构成。它主要由→3）-α-L转运蛋白-（1→，→4）-α-L-转运蛋白-（1→，→3,4）-α-L-转运蛋白-（1→，→3）- β-D-甘丙肽样肽-（1→，→6）-β-D-甘丙肽样肽-（1→，在→3的C-4处部分硫酸化）α-L-转运蛋白-（1→，C-3 →4）-α-L-转运蛋白-（1→，→6的C-3）-β-D-甘丙肽样肽-（1→和→3）-β-D-甘丙肽样肽-（1→的C6。分支中含有硫酸化岩藻糖基和半乳糖岩藻糖基寡糖片段，与以前的报道相比，SFP具有明显不同的结构。岩藻糖聚糖的核心主要包含→2）-α-D-Man（1→和→4）-β-D-葡萄糖酸（1→的交替单元，而少部分为 →4）β-D-Gal（1→。Cong等人从羊栖菜中分离出具有交替重复单元的类似岩藻依聚糖，→2）-α-D-Manp-（1→和→4）- β-D-GlcpA-（1→。Hu等人从羊栖菜中提取的岩藻依聚糖含有岩藻糖，半乳糖，甘露糖，尿嘧啶 主链由→3）-β-L转运蛋白-（1→3,4）-β-L-转运蛋白-（1→3,4）-β-L-转运蛋白-（1→ 并与→3,4）-α-D-GlcAp-（1→，→4）-β-D-Xylp-（1→，→4）-α-D-甘丙肽样肽-（1→，→3，6）α-D-Manp-（1→交替 SFP与近年来报道的岩藻依聚糖存在一些差异。SFP的单糖组成相对简单。但总的来说，岩藻糖和半乳糖是许多岩藻依聚糖中的主要单糖。SFP还具有不一样的链接模式和序列。α-L-转运蛋白和β-D-甘丙肽样肽是主要的糖残基。诸如生态生理生长条件，生物合成机制，收获时间和提取方法等多种因素可以解释海藻多糖中的差异。

　　肠道菌群与血脂紧密关联，正常的肠道菌群可能在调节血脂中起及其重要的作用。肠道菌群失调可能会引起血脂异常。因此检测到TG，TC，HDL-C，LDL-C，NEFA水平和脂肪酶活性。高剂量SFP对高脂饮食喂养的小鼠的血脂水平具有一定的影响，特别是对HDL-C，NEFA水平和脂肪酶活性的影响。肠道菌群是肥胖症病理生理的一个主要的因素。肥胖的两个主要细菌门（拟杆菌和厚壁杆菌）的相对丰度变化与肥胖有关。与正常饮食相比，高脂饮食可以明显地增加体重增加（P 研究人员报道从羊栖菜中提取的岩藻依聚糖对颤藻，粘螺旋藻和梭状芽胞杆菌的相对丰度有相当大的影响。空腹血糖水平与空腹血糖水平有关，而空腹血糖水平低则是糖尿病的常见症状。而且，一些岩藻依聚糖主要减轻高脂饮食引起的拟杆菌的相对丰度和体重增加的减少。Zhang等人证明从Sargassum中提取的岩藻聚糖能有效地增加了肥胖小鼠中拟杆菌的相对丰度，降低了菌毛的相对丰度，增加了厚壁杆菌/拟杆菌的比率，改善了肠道菌群的多样性，并重塑了肠道菌群的结构。Cheng等人报道了链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠肠道菌群中的相似结果。他们还报道了与糖尿病相关的肠道细菌减少，包括Oscillibacter，瘤胃球菌科Ruminococcaceae和消化链球菌科Peptostreptococcaceae。SFP对肠道菌群的调控作用与以前的研究一致，尤其是在拟杆菌，厚壁杆菌的相对丰度和拟杆菌/厚壁杆菌的比率方面。在属和种水平上，通常存在一些差异。此外，上述研究未显示岩藻依聚糖的精细结构。总之，本研究从羊栖菜中提取的岩藻依聚糖SFP对高脂饮食小鼠肠道菌群失调具有一定的有益作用。

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　　【在习新时代中国特色社会主义思想指引下·深入学习宣传贯彻党的十九届六中全会精神】牢记初心使命 争取更大荣光

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